GEVAAR OP EEN DIENBLAADJE

GEVAAR OP EEN DIENBLAADJE

HLA-moleculen, het hart van het immuunsysteem

Bovenbouwtekst door:

Rob Doumaid

geschreven in het kader van de cursus “Communicatie en Didactiek”, aan het Instituut voor Lerarenopleidingen van de Universiteit van Amsterdam, najaar 1999

(deze tekst is ook te downloaden als Worddocument)









Gevaar op een presenteerblaadje

Zolang er dierlijk leven is op aarde, zolang wordt dat leven ook al belaagd door stoffen en andere organismen die het leven onmogelijk kunnen maken. Gevaar ligt overal en continu op de loer. In de mens heeft zich een afweersysteem ontwikkeld dat in staat is bijna alle bedreigingen voor het lichaam het hoofd te bieden. Het hart van het menselijke immuunsysteem wordt gevormd door het HLA-systeem. Dit is een systeem van een soort presenteerbladen die het gevaar aanbieden aan de afweercellen die de gevarenbron vervolgens uitschakelen. De volgende tekst probeert je uit te leggen hoe dit systeem in elkaar zit, hoe het werkt en welke problemen er kunnen ontstaan.

Iedereen is uniek

Variatie in leven en individuele organismen is het paradepaardje van de biologie.
Het immuunsysteem maakt ook gebruik van variatie. Samen met adaptatie is dat namelijk de enige manier om met de enorme verscheidenheid aan antigenen te kunnen omgaan. Zoals al is behandeld komen antigenen het lichaam binnen en worden door fagocyten opgenomen en verwerkt voordat het antigen wordt gepresenteerd aan T en B cellen. De T en B cellen verzorgen op hun beurt dat een specifieke immuunreactie wordt opgestart die ertoe leidt dat het antigeen wordt geëlimineerd. De vraag dringt zich nu op " hoe wordt het antigeen gepresenteerd aan T en B cellen en hoe kunnen zij een specifieke immuunreactie genereren?"
De manier waarop een specifieke immuunreactie wordt gestart gaat met behulp van moleculen op de celmembraan van de fagocyt die zijn gespecialiseerd in het presenteren van antigenen (antigeen presenterende cel, APC). Deze moleculen, de Human Leucocyte Antigens (HLA-moleculen), vormen de spil van alle adaptieve immuunreacties. Een en ander wordt geïllustreerd in figuur 1

Figuur 1: antigeen presentatie. Stap 1: de APC neemt het antigeen op. Stap2, APC verwerkt antigeen
tot kleinere stukjes zodat het in het HLA-molecuul past. Stap3, APC presenteert antigeen via HLA--molecuul aan een T/B cel die een receptor heeft die specifiek is voor het antigeen. Stap4, T/B cel start een immuunreactie.

Bijna elke cel in je lichaam heeft grote aantallen HLA moleculen op het celmembraan zitten. Om gezond te blijven in een vijandig milieu moet het immuunsysteem een groot repertoire hebben aan verschillende HLA-moleculen die alle mogelijke antigenen kunnen presenteren. Als er voor elk mogelijk antigeen een apart HLA molecuul in het lichaam zou moeten bestaan dan zou het lichaam niet groot genoeg zijn. De oplossing ligt in het al eerder genoemde belangrijke begrip variatie.
In het menselijke immuunsysteem worden er verschillende soorten HLA-moleculen gebruikt die in twee verschillende klassen zijn onder te verdelen, namelijk klasse 1 en klasse 2. In tabel 1 worden de belangrijkste moleculen opgesomd.

Tabel 1:

De belangrijkste klassen HLA-moleculen bij de mens

HLA klasse I moleculen

HLA klasse II moleculen

HLA-A

HLA-B

HLA-C

HLA-DR

HLA-DP

HLA-DQ

Het grootste deel van de immuunreacties worden opgewekt met behulp van deze zes HLA moleculen. Echter zes verschillende moleculen bieden lang niet genoeg variatie om jezelf te beschermen tegen vreemde antigenen. In de evolutie van het immuunsysteem is dit probleem opgelost door variatie binnen de HLA-moleculen zelf.
Op bepaalde vaste plaatsen binnen de HLA-moleculen treedt er grote variatie op in het gebruik van aminozuren. Een HLA-DR molecuul krijgt hierdoor een zeer groot aantal "broertjes" die erg op elkaar lijken maar allemaal een ander antigeen kunnen presenteren. Dit fenomeen van extreme variatie binnen een molecuul, noemen we een polymorfisme (poly = veel, morf = vorm). Omdat ieder HLA-molecuul polymorf is ontstaat er een groep van moleculen waarin de variatie zo groot is dat bijna elk antigeen gepresenteerd kan worden aan een T en/of B cel. T en B cellen hebben een receptor op de celmembraan die specifiek is voor een antigeen. Als deze cellen een APC tegenkomen met een goede HLA-antigeen combinatie op de celmembraan, wordt een immuunreactie in gang gezet die leidt tot de eliminatie van de antigeen bron.
De HLA-moleculen worden gecodeerd door HLA genen in je DNA. Van elk gen heb je een kopie van je vader en een kopie van je moeder. Echter omdat HLA-moleculen zo enorm polymorf zijn is de kans dat je van een willekeurig HLA-molecuul twee exact dezelfde genen hebt zeer klein. Dit betekent dat je cellen zes verschillende typen HLA klasse I moleculen en zes HLA klasse I I moleculen op het celmembraan hebben. Deze tekst bevat een bijlage om je een indruk te geven van de enorme variatie die HLA-moleculen vertonen.

Figuur 2: een schematisch bovenaanzicht van een HLA-molecuul. De rood gemarkeerde plekken geven de polymorfe plaatsen binnen molecuul aan.

intermezzo

In één van de nationale parken van Kenya trad in 1994 onverwacht een enorme sterfte op in de leeuwenpopulatie. Onderzoek wees uit dat de leeuwen allemaal het slachtoffer waren van een fatale virusinfectie. Dit was des te opmerkelijker omdat het hier om een bekend virus ging dat normaal gesproken zeer weinig dodelijke slachtoffers maakte onder leeuwen. Het onderzoek spitste zich toe op de leeuwen variant van de HLA-moleculen (MHC). Hieruit bleek dat de leeuwen die de infectie niet overleefd hadden bijna allemaal dezelfde MHC moleculen. Leeuwen die de infectie overleefd hadden of niet ziek zijn geworden vertoonden meer verschillende typen MHC moleculen. Kennelijk is door inteelt de variatie in MHC moleculen dramatisch afgenomen. Omdat de geschikte MHC moleculen niet aanwezig waren kon het virus antigeen niet worden gepresenteerd aan T en B cellen. Hierdoor ontsnapte het virus aan het adaptieve immuunsysteem en kon het zijn dodelijke werk doen.

Hoe herken je gevaar?

We hebben gezien dat HLA-moleculen de sleutel vormen bij het tot stand komen van een specifieke immuunreactie. Een belangrijke vraag is nu: "Hoe weet het immuunsysteem dat een bepaald antigeen een gevaar vormt voor het lichaam?"
Tijdens de ontwikkeling in de baarmoeder wordt in een foetaal stadium het immuunsysteem geleerd het verschil te zien tussen gevaarlijk en niet gevaarlijke antigenen. In die periode worden enorme hoeveelheden T en B cellen gevormd die allemaal een receptor hebben die specifiek is voor een bepaald antigeen. Het proces is dermate ingewikkeld dat we volstaan met te melden dat er voor elk mogelijk antigen wel een specifieke T/B cel wordt gemaakt. Dit brengt echter het gevaar met zich mee dat er ook T/B cellen ontstaan die specifiek zijn voor eiwitten uit het eigen lichaam. Tijdens de ontwikkeling van T/B cellen wordt de specificiteit van de receptoren continu nauwkeurig gecontroleerd. Cellen die een mogelijk gevaar vormen het lichaam worden meteen geëlimineerd. Op deze manier ontstaat er afweersysteem dat specifiek is voor lichaamsvreemde zaken. Echter, auto-immuunziekten (ziekten waarbij het immuunsysteem gezond weefsel van het eigen lichaam aanvalt) bewijzen dat de educatie van lymfocyten niet helemaal waterdicht is. In figuur 3 staan "multiple sclerose" en "reuma" als twee voorbeelden van auto-immuunziekten schematisch weergegeven. In beide gevallen ontstaat langzaam maar zeker een situatie in het lichaam waarbij normaal functioneren ernstig wordt belemmerd.

Figuur3: Multiple sclerose is een ziekte waarbij het immuunsysteem het eigen zenuwstelsel aanvalt. In het geval reuma veroorzaakt hetauto-immuniteit een chronische en destructieve ontsteking van gewrichten.

Gevaar is overal

Het immuunsysteem kan je het beste vergelijken met de politie van het lichaam. Ze houdt goed in de gaten wat er overal gebeurt en zo nodig treedt ze er tegen op. Het immuunsysteem maakt duidelijk onderscheid in de bronnen van herkomst van het gevaar. Komt de bedreiging van buitenaf (bacteriën, schimmels) dan wordt het antigeen door een APC gefagocyteerd. In de APC wordt het antigeen verwerkt en komt het op een HLA klasse 2 molecuul terecht. Lymfocyten zien het vreemde antigeen en starten een specifieke immuunreactie.

Figuur 4: Schematische weergavee antigeenpresentatie door HLA- moleculen. HLA klasse I presenteertantigenen uit het cytosol van de cel en klasse II presenteert extracellulaire antigenen.

Desalniettemin, gevaar ligt overal op de loer. In het geval van een bacteriële infectie is het duidelijk dat gevaar van buiten afkomstig is, maar ook van binnen uit het lichaam zelf komen gevaren. Voorbeelden hiervan zijn kanker en virussen. Virussen blijven niet buiten de cel maar hebben gastheercellen nodig om zichzelf te vermenigvuldigen. En eenmaal in een cel is een virus onzichtbaar voor de patrouillerende T/B cellen. Ook hier heeft de evolutie een oplossing op gevonden. Met behulp van HLA-klasse 1 moleculen heeft het immuun systeem een manier in handen om te kijken wat er in een cel gebeurt. Onder normale omstandigheden worden klasse 1 HLA-moleculen beladen met antigeen dat afkomstig is van het lichaam zelf. De HLA klasse 1 moleculen zitten op de celmembraan met lichaams-eigen antigeen. Omdat er geen lymfocyten zijn die dit kunnen herkennen gebeurt er niets. Bevindt er zich een virus in een cel dan verandert de situatie. Het virus zorgt ervoor dat de gastheercel eiwitten maakt die nodig zijn voor de virusvermenigvuldiging. De cel daarentegen gaat ook gewoon door met HLA klasse 1 moleculen laden met eiwitten uit de cel. In het geval van virus infectie bevinden zich daar ook virus eiwitten in. Lymfocyten zien nu een HLA-klasse een molecuul met een vreemd antigeen en starten een immuunreactie waarbij alle cellen die dat bepaalde virus bij zich dragen worden geëlimineerd. De met een virus geïnfecteerde cel slaat als het ware stil alarm. Een schematische weergave van de verschillende klassen HLA-moleculen en hun functie in antigeenpresentatie is te zien in figuur 4.

Transplantatie

Transplantatie: het overbrengen van een gezond orgaan of weefsel naar een ander lichaam ter vervanging van een niet functionerend weefsel of orgaan (Wolters’ Woordenboek NL, 28^e druk, 1987)

Er zijn veel ziekten bekend die leiden tot verlies van orgaanfunctie. Een voorbeeld hiervan Is levercirrose waarbij leverweefsel wordt vervangen door bindweefsel. In veel gevallen is de aandoening fataal als er niets aan wordt gedaan. Omdat een orgaan niet zelden meer dan één functie heeft is er maar één echte oplossing; transplantatie van een gezond orgaan.
Tegenwoordig vinden orgaantransplantaties dagelijks plaats en lijkt het de gewoonste zaak van de wereld, dat is het echter niet. Het transplanteren van een orgaan van een mens naar de ander kan niet straffeloos plaatsvinden.
Het HLA-systeem dat ervoor zorgt dat je bijna elke ongewenste gast uit het lichaam kan verwijderen vormt ook het grootste probleem bij orgaan transplantaties. Het ergste dat kan gebeuren is dat een orgaan acuut wordt afgestoten door het immuunsysteem van de ontvanger. Wat er gebeurt is dat lichaamsvreemde antigenen het lichaam binnen komen bij de ontvanger. Het immuunsysteem van de ontvanger zal de vreemde antigenen herkennen en de bron (donororgaan) zo snel mogelijk proberen te vernietigen. Dit proces is te voorkomen door het immuunsysteem te laten denken dat het te transplanteren orgaan van de ontvanger zelf is. Om dit te bereiken moeten de HLA-moleculen op het donororgaan precies hetzelfde zijn als dat van de ontvanger. Gezien de enorme variatie in het HLA-systeem is dit bijna onmogelijk. Door onderzoek en ervaring is men ontdekt dat de HLA-A, HLA-B en HLA-DR moleculen de belangrijkste factoren zijn die bepalen of een donororgaan wordt afgestoten. Bij transplantaties wordt dan ook gestreefd naar zoveel mogelijk gelijkenis tussen deze moleculen van donor en ontvanger. Desalniettemin blijft volledige overeenkomst in de meeste gevallen onmogelijk. Om afstotingsreacties te voorkomen krijgen patiënten levenslang medicijnen die het immuunsysteem van de ontvanger lamleggen, de zogenaamde immuunsupressiva. Hoewel deze medicatie er voor heeft gezorgd dat orgaantransplantaties met groot succes worden uitgevoerd, is het gebruik ervan niet zonder risico’s. Biologen en artsen die zich met de transplantatiegeneeskunde bezighouden doen dan ook zeer lang intensief onderzoek naar methoden om het gebruik van deze medicijnen sterk te verminderen.

Het HLA-systeem blijkt in een aantal situaties een bijna onmogelijke barrière te zijn voor de geneeskunde. Echter, overwinning op het HLA-systeem is niet alleen een heilige graal voor wetenschappers, Ook voor menige bacil, virus en andere ziektekiemen die trachten het leven van de mens onmogelijk te maken is het HLA-systeem net eventjes teveel van het goede.

HLA klasse I moleculen	HLA klasse II moleculen
HLA-A HLA-B HLA-C	HLA-DR HLA-DP HLA-DQ